Zuccheri mTor IL6

COSA OTTERREMO SE RIDUCESSIMO I CARBOIDRATI NELLA DIETA?
L'EFFETTO OVVIO E' LA DIMINUZIONE DEL GLUCOSIO NEL SANGUE.
​​​​LA RIDUZIONE DEL LIVELLO DI mTOR
LA RIDUZIONE DEL LIVELLO DI INSULINA
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LA MINOR PRODUZIONE DEL FATTORE DI CRESCITA INSULINO SIMILE (IGF-1) IL QUALE SE AUMENTA AGENDO SULL'ADENOIPOFISI HA EFFETTI RIGUARDO LA CRESCITA CELLULARE E LA LORO MOLTIPLICAZIONE (ALTI LIVELLO DI IGF-1 SONO ASSOCIATI AL TUMORE MAMMARIO AD ESEMPIO ED AD ALTRI TUMORI.

LA RIDUZIONE DEI CARBOIDRATI RIDUCE L'INFIAMMAZIONE TISSUTALE E CON ESSA SI PUO' VERIFICARE IL CONTROLLO TUMORALE FINO ALLA REMISSIONE DI MALATTIA. QUESTO DIMOSTRA CHE LO STIMOLO CRONICO INDUCE LA GENESI DI UN TESSUTO CHE CERCA DI CONTRASTARE LO STESSO IN QUESTO CASO IL GLUCOSIO PER QUESTO LE CELLULE IMPARANO AD UTILIZZARE SOLO LO STESSO E SI ACCRESCONO PER SMALTIRLO FINO AL DANNO GENETICO FINALE CON SUCCESSIVA METASTATIZZAZIONE NEI TESSUTI DI ACCUMULO MAGGIORE E DOPO L'EXITUS PER COMPLICANZE INERENTI.INIZIAMO A PENSARE IN TALI TERMINI E NON SOLO TOGLIERE TUTTO E DISTRUGGERE TUTTO, MA IMPARARE A MODULARE IL TUMORE INIZIANDO PROPRIO DALL'ALIMENTAZIONE E TERAPIA IDONEE ALL'UOPO. 

ORA GUARDIAMO COS'è L'mTOR.
Questo è un acronimo e vul dire: mammalian target of rapamycin (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Essa è una proteinchinasi che fosforila serina e treonina e regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule oltre alla sintesi proteica ed alla trascrizione stessa.
La mTOR è un canale comune che integra stimoli provenienti da diverse fonti tipo il fattore di crescita (IGF1 e IGF2), l'insulina e numerosi mitogeni; inoltre percepisce lo stato redox cellulare, la concentrazione di nutrienti, i livelli di energia.
Dunque come dicevo è un punto comune che una volta attivato innesca il processi per i quali è deputata. Questa via viene sregolata in varie patologie umane tra cui la patologia neoplastica.
La rapamicina è un antibiotico che inibisce l'mTOR associandosi con il recettore intracellulare (FKBP o ciclofilina A.).
il complesso che si generaa o compelsso FKBP-rapamicina si lega direttamente al dominio di legame detto FKBP12-rapamicina sulla mTOR. Sembra che questo sia lo stesso sito di legame dove la mTOR può legare l'acido fosfatidico un secondo messaggero derivato dall'idrolisi della fosfatidilcolina ad opera delal fosfolipasi D.
In clinica l'inibizione della mTOR riduce la crescita di vari tumori come le leucemie, la mielodisplasia, il glioblastoma, il carcinoma mammario, il carcinoma epatico ed il carcinoma pancreatico.
Questo cosa ci fa capire dal punto di vista alimentare, che se non riduciamo l'azione dei carboidrati con la risposata insulinica e cosi via anche se usiamo i farmaci specifici non riusciremo a trattare al massimo tali tumori!
Adesso vediamo come l'mTOR giochi un ruolo sull'obesità.
Essa regola il bilancio energetico del corpo e del suo peso. Viene attivata da amminoacidi, glucosio e insulina ed altri ormoni che regolano il metabolismo glucidico.
Agisce a livello ipotalamico come sensore per la leucina, ma anche per altri amminoacidi. Se somministriamo leucina a livello centrale, la mTOR si attiva e si riduce il senso di appetito.
La mTOR è una subunità catalitica di due complessi molecolari chiamati mTORC1 e mTORC2.
MTORComplex 1 è un complesso plurimodulare rappresentato da quattro unità proteiche:

​​​​​da mTOR,​​​​​​​
dalla proteina G regolatoria detta Rheb,​​​​​​​
dalla proteina simile alla subunità a una proteina simile alla subunità beta della proteina LST8/G dei mammiferi (mLST8/GβL),​​​​​​​
da PRAS40 associato a DEPTOR.​​​​​​​
Questo in sintesi è un sensore cellulare che reagisce al livello di nutrienti, ai livelli di energia, a livello di indice redox e dedito al controllo della sintesi proteica. Dunque è la chiave di controllo di ciò che avviene a livello di una cellula per evitare che ecceda nel consumo di energia e nella risposta anabolica/catabolica.​​​​​​​

Gli stimolatori di questo recettore sono: l'insulina, i fattori di crescita, il siero, l'acido fosfatidico, gli amminoacidi in particolare la leucina e il livello di stress ossidativo.​​​​​​​

Gli inibitori sono: basso livello di nutrienti, la carenza di fattori di crescita, lo stress reduttivo, la caffeina, la rapamicina, l'acidofarnesiltiosalicilico e la curcumina.I due target di mTORC1 sono:

la protein-chinasi 1 p70-S6 (S6K1); qui fosforila almeno due residui
causando per lo più la modificazione di un residuo di treonina (T389);

​​​​​​la 4E-BP1, detta la proteina che lega il fattore eucariotico di iniziazione 4E.​​​​​​​

Quando la S6K1 viene attivata può stimolare l'inizio della sintesi proteica attraverso l'attivazione della proteina ribosmiale S6 (componente del ribosoma) ed altri componenti dell'apparato transcrizionale (ovvero accende la macchina che produce proteine.inoltre attraverso la fosforilazione del dominio negativo di regolazione di mTOR su due siti partecipa ad un circuito di feedback positivo nell'attività di mTOR.
 stato dimostrato che mTORC1 fosforila almeno quattro residui di 4E-BP1 in maniera gerarchica. 4E-BP1 non fosforilato si lega strettamente al fattore iniziante la traduzione eIF4E e previene il suo legame all'mRNA e il loro reclutamento al complesso di iniziazione ribosomiale. Sotto fosforilazione ad opera di mTORC1, 4E-BP1 rilascia eIF4E, permettendogli di svolgere la sua funzione. L'attività di mTORC1 sembra essere regolata da un'interazione dinamica tra mTOR e Raptor, mediata da GβL.
Raptore mTOR condividono una forte interazione nella regione N-term e una debole interazione a C-term vicino al domino chinasico di mTOR.
Quando sono avvertiti segnali stimolatori, come alti livelli di nutrienti o di energia, l'interazione tra mTOR e Raptor a C-term è indebolita e possibilmente completamente persa, permettendo l'attivazione dell'attività chinasica di mTOR.
Quando i segnali stimolatori sono rimossi, ad esempio se vi sono bassi livelli di nutrienti, l'interazione tra mTOR e Raptor a C-term è rinforzata, disattivando fortemente la funzione chinasica di mTOR.
 
Tradurrei tutto questo aspetto tecnico della funzione di mTOR in poche parole: eccesso di alimentazione facilitazione alla promozione di crescita cellulare, minore alimentazione riduzione alla crescita cellulare. Dunque questo fa capire che se noi eccediamo in qualsiasi alimento prevalentemente zuccheri e meno le proteine e ancor meno i grassi, questo meccanismo viene facilitato ed è un meccanismo pro-neoplastico.
Riguardo ai grassi nel cuore il complesso mTORC1 attivano le forme libere di acidi grassi la cascata. In questo caso l'attivazione è la conseguenza dell'inibizione della protein-chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPKalfa). Nel cuore un aumento di acidi grassi liberi ed una aumentata ossidazione conseguenziale porta alla riduzione del rapporto tra AMP/ATP, il che inibisce la AMPKalfa.
La quale può modulare la trascrizione di TORC1 dipendente attivandolo con due modalità:
a) fosforila la proteina TSC2;
b) fosforila direttamente mTOR.
Ad esempio, l'esercizio fisico, porterebbe ad una maggiore captazione di amminoacidi a livello delle cellule muscolari ed il controllo di TORC1 potrebbe in parte dipendere dall'asse fosfolipasi D/acido fosfatidico (PLD2/PA) il tutto modulato dall'accumulo di acido fosfatidico.
 
MTORC2 è un complesso multimodulare composto da mTOR, Raptor, G-Beta-L, proteina 1 che interagisce con le chinasi dei mammiferi attivate da stress (MAPKAPK-1).
Questo fattore ha un importanza strategica per il citoscheletro con funzione regolatoria attraverso la stimolazione delle fibre di F-actina.
È stato mostrato che mTOR ha un'importante funzione regolatoria del citoscheletro attraverso la stimolazione di fibre di F-actina. mTORC2 inoltre sembra possedere l'attività che prima era attribuita a una protein-chinasi conosciuta come "PDK2" o seconda chinasi dipendente dai fosfoinositidi (Phosphoinositide-Dependent Kinase 2).
 
mTORC2 fosforila la chinasi serina/treonina Akt/PKB sul residuo di serina S473. La fosforilazione di questa serina stimola la fosforilazione da parte di Akt su una treonina (T308) di PDK1 e comporta piena attivazione di Akt. La curcumina inibisce entrambi prevenendo la fosforilazione sulla serina.
Anche questo viene regolato da insulina, da fattori di crescita, dal siero e dal livello di nutrienti. Questo non è sensibile alla rapamicina. Ma si è dimostrato in vitro su alcuni ceppi cellulari che l'esposizione cronica alla rapamicina, lega mTOR libero, inibendo così la formazione di nuovi mTORC2.
Dunque anche questo fattore ruota intorno al livello di nutrienti nel sangue e nel liquido intercellulare, dunque l'eccesso di qualsiasi nutriente e dunque l'iperalimentazione zuccherina senza un adeguato sfogo, ovvero attività fisica intensiva, porterà a malattia!
La rapamicina una breve parentesi sull'elisir di giovinezza e le complicanze!
Il sirolimus è un farmaca immunosoppressore usato per prevenire il rigetto nei trapianti d'organo.
Esso è un antibiotico macrolide che venne scoperto da un batterio lo streptomyces hygroscopicus da un campione di terreno proveniente da Rapa Nui (Isola di Pasqua) e per questo motivo fu chiamato rapamicina.
Questa molecola agisce sull'mTOR con l'effetto di regolare la crescita cellulare e tissutale, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza della cellula stessa. Vari farmaci tumorali di nuova generazione agiscono con lo stesso meccanismo molecolare.
Pur avendo un nome simile al tacrolimus non agisce sulla calcineurina. Ma ha effetti similari sul sistema immunitario.
Il farmaco è stato introdotto in commercio dalla Rapamune (Wyeth Pharmaceuticals ed approfato negli Stati Uniti nel 1999 per i trapianti di rene.
NOTE industriali: Wyeth è stata una società farmaceutica acquistata da Pfizer nel 2009. La società è stata fondata a Philadelphia, in Pennsylvania, nel 1860 come John Wyeth e Brother. È stato poi conosciuto come American Home Products prima di essere rinominato a Wyeth nel 2002. La sua sede si trasferisce a Collegeville, Pennsylvania e Madison, New Jersey, prima che la sua sede fosse consolidata con Pfizer a New York dopo la fusione del 2009. L'attività nutrizionale infantile e materna è stata acquisita da Nestlé nel 2012. Wyeth ha prodotto i farmaci over-the-counter (OTC) Robitussin e l'analgesico Advil (ibuprofene) così come i farmaci da prescrizione Premarin e Effexor.
Nel 2012 Nestlé ha acquistato la divisione nutrizionale infantile di Pfizer e la ha rinominata come Wyeth Nutrition. Il marchio Wyeth è ancora di proprietà di Pfizer.
La rapamicina viene anche utilizzata negli stent coronarici a rilascio di farmaco (stent medicati).
Di recente si è visto che la rapamicina aumenta l'aspettativa di vita nei topi e questo ha portato a far trasmettere all'uomo tali aspetti dandogli il nome di elisir di lunga vita! Siamo stati paragonati a dei topi

La rapamicina, elisir della giovinezza che nasconde un pericolo

Una sostanza già nota alla medicina prolunga realmente la vita. Ma il costo è altissimo Può allungare la vita del 38% ed oltre, ma distrugge il sistema immunitario.
Gli scienziati: è la prima prova convincente che il processo di invecchiamento può essere rallentato da un farmaco
I primi test hanno dato risultati più che positivo somministrata a roditori di età avanzata (l’ equivalente topesco di uomini di 60 anni), la sostanza è riuscita adallungare la loro aspettativa di vita fino al 38%. Ma la sostanza sopprime le difese immunitarie. Rendendo un individuo più esposto alle malattie infettive, considerando che viene usata nei trapianti renali come anti-rigetto e di recente in sperimentazione su altri organi, capiamo che si allunga la vita, ma le infezioni la rischiano di ridurre la vita stessa maggiormente rispetto alla popolazione trattata in altro modo. Tutte queste ricerche hanno spinto a vedere la molecola come un elisir di lunga vita aprendo le porte a ridurre l'invecchiamento in età avanzata con un farmaco! Ma come in tutte le molecole ed i tutti gli alimenti vi è una faccia opposta. Gli aspetti antiproliferativi vengono applicati anche per la cura del tumore, ma se pensiamo che alla base dell'attivazione vi sono gli zuccheri!  Nel 2012 un lavoro scientifico comparso su Stem Cell Reviews and Reports ha dimostrato che l'esposizione delle SSCs di topo alla rapamicina (capace di inibire il differenziamento cellulare e promuovere l'auto rinnovamento delle cellule staminali) determina valori di espressione genica delle deacetilasi istoniche opposti rispetto a quelli visti nel differenziamento e nell'invecchiamento. Il lavoro è stato condotto su esemplari di topo maschi con somministrazione giornaliera intraperitoneale del farmaco per due settimane. Il vantaggio di questo farmaco che non è tossico per i reni, mentre gli altri trattamenti inibendo la calcineurina, producono danno tossico sui reni. Si può assocaire anche agli inibitori della calcineurina ed al micofenolato mofetile per avere un regime farmacologico immunosoppressorio senza cortisonici. Un effetto collaterale da non sottovalutare è la ridotta cicatrizzazione delle ferite, per questo viene usato a distanza di tempo dall'intervento di trapianto. Di recente è stato visto un ruolo nel rallentare la malattia di Castleman.
Questa malattia è una forma di amartoma linfonodale benigno di rara diffusione, di cui si segnalano nel mondo circa trecento casi.                  
Eccezionalmente degenera in un tumore maligno, di norma la morte subentra per complicanze secondarie alla malattia.
Esistono di questa malattia due forme la più diffusa circa il 90% dei casi ò la forma ialino-vascolare, mentre il restante è la forma plasmacellulare.
Non vi sono distinzioni di sesso o d'età, ma si suppone dai dati che tende a presentarsi in età giovanile e nel 70% origina in sede mediastinica.-
I sintomi comuni sono febbre, rash cutanei, sindrome nefrosica, astenia, milofibrosi, anemia sideropenica.
Attualmente per le forme localizzate si asporta il linfonodo, nelle forme più estese alti dosaggi di cortisonici come immunosoppressori. Il Dr Fajgenbaum DC ha osservato nelle sue ricerche un ruolo positivo del farmaco rapanamina.
Una recente ricerca il siltuximab un anticorpo monclonale che contrasta l'azione dell'interleuchina 6, ha causato una regressione delle masse tumorali e dei sintomi di malattia.

 

Come agisce l'interleuchina 6?
Questa molecola detta IL-6 è una proteina trascritta nell'uomo dal gene specifico.
Essa agisce come citochina multifunzione, sia con ruolo pro- che anti-infiammatorio.
Viene secreta dai linfociti T e dai macrofagi per stimolare la risposta immunitaria, ad esempio in seguito a traumi, ustioni o ad infezioni.
Dunque viene secreta per eventi acuti.
L'interleuchina 6 se è carente riduce la resistenza e la reazione immunitaria in corso di infezione batterica ad esempio di S. Pneumoniae.
L'IL6 viene prodotta durante la contrazione muscolare, in particolare aumenta in maniera significativa durante l'esercizio fisico e precede la comparsa in circolo di altre citochine. In particolare si ritiene che durante l'esercizio fisico agisca in modo simile ad un ormone per mobilizzare substrati extracellulari e/o aumentare l'apporto di sostanze nutritive al muscolo.
Inoltre gli osteoclasti la secernono per stimolare la formazione di osteoclasti.
Le cellule muscolari lisce della tonaca media di molti vasi la producono come citochina pro-infiammatoria.
Come anti-infiammatoria la troviamo come inibitoria sul fattore TNF alfa ed IL1 e dall'attivazione dell'interleuchina 10 e dell'IL1Ral.
Essa è uno dei principali mediatori della febbre e della risposta di fase acuta al trauma o all'infezione. Attraversa la barriera emato-encefalica e ed iniziare la sintesi di PGE2 nell'ipotalamo provocando l'aumento della temperatura corporea e l'attivazione del catabolismo dei substrati energetici nei muscoli e nel tessuto adiposo.
IL6 viene secreta dai macrofagi quanto i batteri producono le PAMP (pathogen associated molecular patterns (motivi molecolari associati a patogeni).
I PAMP legano un gruppo di recettori importanti del sistema immunitario innato, i PPR, a cui appartengono i recettori Toll-like.
Questi recettori sono presenti sulla superficie cellulare e, quando legano un antigene, danno luogo ad una cascata di segnali che dà origine alla produzione di citochine infiammatorie.
Inibitori dell'IL6 tra cui gli estrogeni, sono impiegati ne trattamento dell'osteoporosi post-menopausale.
L'interleuchina 6 è prodotto anche dagli adipociti e si ritiene che livelli elevati di proteina c reattiva siano secondaria a questa molecola nei soggetti obesi.
In uno studio del 2009 è stata dimostrata la capacità dell'interleuchina 6, somministrata per via nasale, di migliorare il consolidamento associato al sonno dei ricordi emotivi.
L'IL6 stimola la sintesi delle proteine di fase acuta e la produzione di neutrofili nel midollo osseo. Favorisce la crescita dei linfociti B ed p antagonista dei linfociti T regolatori (ovvero i T-Suppressor).
IL6 ha mostrato interazioni proteina-proteinacon il suo recettore e con la glicoproteina gp130.
L'IL6 svolge ruoli importanti in molte patologie tra cui diabete, aterosclerosi, depressione, Alzheimer, tumore della prostata ed artrite reumatoide. Nel cancro metastatico si osservano livelli di IL6 sierici aumentati.
Il primo farmaco usato è stato il tocilizumab nell'artrite reumatoide, l'altro è il ALD518 in fase ancora sperimentale.
 
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Alberto Cataldi